- 2022-10-11 08:09:00
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近日，《Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors》發表(biao)于《Journal of Hematology & Oncology》（中科(ke)院(yuan)(yuan)一(yi)區(qu)，IF: 23.168）期刊，此研究由(you)華中科(ke)技大學同濟醫(yi)學院(yuan)(yuan)附屬同濟醫(yi)院(yuan)(yuan)（以下(xia)簡稱武漢同濟醫(yi)院(yuan)(yuan)）腫瘤科(ke)吳孔明教授團隊和武漢友(you)芝友(you)生物制藥股份有限公(gong)司（以下(xia)簡稱友(you)芝友(you)生物）周鵬飛(fei)博士(shi)團隊共同合作完成。
以PD-1/PD-L1抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)為代表(biao)的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)檢(jian)查點阻斷藥(yao)物(wu)在多(duo)種(zhong)癌(ai)癥的(de)(de)治療(liao)中(zhong)獲得(de)(de)驚奇的(de)(de)效(xiao)果，但總(zong)體(ti)(ti)(ti)有效(xiao)率不(bu)高是(shi)關鍵的(de)(de)缺(que)陷(xian)，而腫瘤的(de)(de)異(yi)質性和(he)(he)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)微環境(jing)的(de)(de)多(duo)樣性是(shi)限制療(liao)效(xiao)的(de)(de)主要(yao)的(de)(de)因素。以PD-1/PD-L1抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)為基礎的(de)(de)聯合方案(an)(an)有望(wang)解決(jue)單(dan)一靶點有效(xiao)率低，易(yi)產生耐藥(yao)性的(de)(de)缺(que)點，是(shi)國際研(yan)究(jiu)的(de)(de)前沿。友芝友生物(wu)和(he)(he)吳孔(kong)明教授課題組聯合開發出抗(kang)(kang)鼠PD-L1和(he)(he)TGF-β雙特異(yi)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(YM101)，可同時阻斷PD-1/PD-L1和(he)(he)TGFR2/TGF-β信號(hao)通路，促進(jin)(jin)效(xiao)應T細(xi)胞(bao)的(de)(de)活化，調節腫瘤微環境(jing)，逆轉免(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑制和(he)(he)纖維化，在多(duo)種(zhong)小(xiao)鼠荷瘤模(mo)型中(zhong)表(biao)現出優于PD-L1單(dan)抗(kang)(kang)的(de)(de)抗(kang)(kang)腫瘤效(xiao)果，但對低免(mian)(mian)疫(yi)(yi)原性的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)荒漠(mo)型（Immune-desert）小(xiao)鼠腫瘤模(mo)型中(zhong)療(liao)效(xiao)有限。MSA-2是(shi)全球(qiu)首個口服的(de)(de)干擾(rao)素基因刺激(ji)因子（STING）激(ji)動劑，STING 的(de)(de)下游通路可以促進(jin)(jin) APC 細(xi)胞(bao)激(ji)活和(he)(he)細(xi)胞(bao)因子的(de)(de)釋放，從而促進(jin)(jin)T細(xi)胞(bao)的(de)(de)啟動和(he)(he)募集，激(ji)活先(xian)天免(mian)(mian)疫(yi)(yi)系(xi)統(tong)。本研(yan)究(jiu)發現YM101聯合MSA-2治療(liao)方案(an)(an)在免(mian)(mian)疫(yi)(yi)豁免(mian)(mian)型（Immune-excluded）和(he)(he)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)荒漠(mo)型（Immune-desert）腫瘤模(mo)型中(zhong)均取得(de)(de)了優異(yi)的(de)(de)治療(liao)效(xiao)果。
圖(tu)1注：小鼠腫瘤實驗示YM101聯(lian)合MSA-2治療方案(an)擁有更強的抗腫瘤效應。
腫(zhong)瘤(liu)組織的單(dan)細(xi)胞(bao)RNA測序分析結果表明(ming)YM101聯合MSA-2治療方案顯著地增強小鼠(shu)體內T，NK和DC細(xi)胞(bao)等多(duo)種免(mian)疫細(xi)胞(bao)的抗腫(zhong)瘤(liu)免(mian)疫反應(ying)。
圖2注：單細胞(bao)組學數據顯示：聯合(he)治療有(you)效的(de)重塑了腫瘤免疫微環(huan)境，增(zeng)加了多種類型(xing)的(de)T細胞(bao)亞群(qun)的(de)豐度。
此項(xiang)研究進一步證(zheng)實了YM101對TGF-β高表達類型腫(zhong)(zhong)瘤的(de)治(zhi)療效果(guo)，同時(shi)極大(da)的(de)拓寬了YM101抗腫(zhong)(zhong)瘤譜。基于(yu)TGF-β/ PD-L1雙抗體的(de)聯合療法也(ye)極有(you)(you)可能成(cheng)為解決目前已有(you)(you)免疫治(zhi)療耐藥的(de)全新解決方案，具有(you)(you)很大(da)的(de)臨床(chuang)意義(yi)和轉化(hua)價值。
迄今關于TGF-β/PD-L1雙(shuang)(shuang)抗(kang)體我司已發表了(le)3篇(pian)文章，分別從YM101單(dan)藥(yao)的作用機制(zhi)(zhi)，以及聯(lian)合(he)(he)治療(liao)方(fang)向(xiang)進(jin)行(xing)了(le)研究，揭示(shi)了(le)YM101抑制(zhi)(zhi)TGF-β和PD-L1的雙(shuang)(shuang)通路(lu)協同機制(zhi)(zhi)，并進(jin)一步揭示(shi)了(le)YM101聯(lian)合(he)(he)治療(liao)顯(xian)著增強抑瘤(liu)效果，為TGF-β/PD-L1雙(shuang)(shuang)抗(kang)體臨床方(fang)案的設計提供了(le)堅(jian)實的理論基礎。
雙(shuang)特異性抗(kang)(kang)體(ti)是當(dang)前(qian)新藥研發的(de)風(feng)口，國內外各大制(zhi)藥公司均在此(ci)領域重點布局。友(you)芝(zhi)友(you)生物通過多(duo)年(nian)的(de)不懈努力，成功建立了具有(you)國際(ji)自主知識產權的(de)YBODY®和CHECKBODY™雙(shuang)抗(kang)(kang)體(ti)研制(zhi)技術平臺。目前(qian)友(you)芝(zhi)友(you)生物已有(you)四個藥物（M802，M701，Y150，Y101D）獲得中(zhong)美臨(lin)床批件并開展(zhan)臨(lin)床試驗(yan)，其中(zhong)基于CHECKBODY™平臺構建的(de)TGF-β/PD-L1雙(shuang)抗(kang)(kang)體(ti)正在開展(zhan)I期臨(lin)床。
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