- 2022-12-12 08:00:00
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近日，《Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody promotes T cell infiltration and exhibits enhanced antitumor activity in triple-negative breast cancer》发表于《Journal for immunotherapy of cancer》（中科院一区，IF: 12.5）期刊，此研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科吴孔明教授团队、浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科代志军教授团队和武汉友芝友生物制药股份有限公司（以下简称友芝友生物）周鹏飞博士团队共同合作完成。
三阴性(xing)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)(TNBC)是(shi)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)中最难治(zhi)的(de)(de)一种，指雌(ci)激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生(sheng)长因子(zi)受体2(HER2)都是(shi)阴性(xing)的(de)(de)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)亚型。TNBC约占(zhan)所(suo)有乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)病(bing)例的(de)(de)20%，具有侵袭性(xing)强、发(fa)病(bing)年(nian)龄早、易复发(fa)和转移等特(te)点(dian)，预后极差，患(huan)者确诊后的(de)(de)生(sheng)存(cun)期(qi)通常(chang)不超(chao)过20个月(yue)，5年(nian)生(sheng)存(cun)率不足15%。从免疫学的(de)(de)角度来看，乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)也被认为是(shi)一种“冷”肿(zhong)(zhong)瘤(liu)，然而，由于(yu)(yu)肿(zhong)(zhong)瘤(liu)浸润(run)淋(lin)巴(ba)细胞的(de)(de)数量(liang)较多(更高的(de)(de)PD-L1表达；更高的(de)(de)肿(zhong)(zhong)瘤(liu)突变负荷)，TNBC已被证明(ming)是(shi)免疫治(zhi)疗(liao)策略的(de)(de)首选亚型。已有多个PD-1/PD-L1抑制(zhi)剂获批用(yong)于(yu)(yu)治(zhi)疗(liao)TNBC，但这些治(zhi)疗(liao)的(de)(de)临床响应率依然不高（不超(chao)过20%），并且PD-L1单抗+化疗(liao)并不能改善三阴性(xing)晚期(qi)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)总生(sheng)存(cun)期(qi)（OS），导致疗(liao)效不佳的(de)(de)原(yuan)因主要是(shi)肿(zhong)(zhong)瘤(liu)中存(cun)在(zai)免疫抑制(zhi)因素（如TGF-β）等。
友芝友生物基于Check-BODY平台开发的四价对称的靶向TGF-β和人PD-L1的双特异性抗体（BiTP）对两个靶点均表现出高结合亲和力。体外实(shi)(shi)验证实(shi)(shi)，BiTP有(you)效(xiao)阻(zu)断了(le)TGF-β-Smad和(he)(he)PD-L1-PD-1-NFAT信号传(chuan)导。友芝友生物(wu)构建了(le)两种(zhong)(zhong)将(jiang)鼠(shu)PD-L1替换(huan)为(wei)人PD-L1的(de)(de)小(xiao)鼠(shu)三阴(yin)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌肿(zhong)瘤(liu)(liu)细胞(bao)株，EMT-6-hPDL1和(he)(he)4T1-hPDL1，并建立了(le)乳(ru)腺(xian)原位(wei)荷(he)瘤(liu)(liu)小(xiao)鼠(shu)模(mo)型。两种(zhong)(zhong)动(dong)物(wu)模(mo)型药(yao)效(xiao)实(shi)(shi)验表(biao)(biao)明(ming)，BiTP相对(dui)于抗PD-L1和(he)(he)抗TGF-β单药(yao)治疗具(ju)有(you)优(you)越的(de)(de)抗肿(zhong)瘤(liu)(liu)活性(xing)。在机制(zhi)上，BiTP减少了(le)胶原蛋(dan)白(bai)沉积，增(zeng)强了(le)CD8+ T细胞(bao)的(de)(de)穿(chuan)透力，并增(zeng)加(jia)了(le)肿(zhong)瘤(liu)(liu)浸(jin)润淋巴细胞(bao)。本研究(jiu)发现，BiTP的(de)(de)这种(zhong)(zhong)改善了(le)肿(zhong)瘤(liu)(liu)微(wei)环(huan)境的(de)(de)作用(yong)提升(sheng)了(le)抗肿(zhong)瘤(liu)(liu)活性(xing)，在TNBC中具(ju)有(you)优(you)于单抗的(de)(de)抗肿(zhong)瘤(liu)(liu)活性(xing)，表(biao)(biao)明(ming)BiTP是(shi)一种(zhong)(zhong)对(dui)于TNBC治疗可能有(you)前途的(de)(de)药(yao)物(wu)。
图注：EMT-6-hPDL1和(he)4T1-hPDL1肿瘤模型(xing)均显(xian)示，相比PD-L1单抗(kang)(kang)和(he)TGF-β单抗(kang)(kang)，TGF-β/ PD-L1双特异性(xing)抗(kang)(kang)体(ti)BiTP具有更好的(de)抑瘤药(yao)效，并显(xian)著延长了小(xiao)鼠的(de)存活时间，同时并未增加毒性(xing)。
此项研究证实了TGF-β/ PD-L1双特异性抗体对TNBC的抑制效果，同时拓宽了TGF-β/ PD-L1双特异性抗体抗肿瘤谱。基于该双特异性抗体的免疫疗法也极有可能成为治疗TNBC的全新解决方案，具有很大的临床意义和转化价值。
迄今为止(zhi)，友(you)芝友(you)生(sheng)物已发表(biao)4篇关于(yu)TGF-β/PD-L1双特异性抗体(ti)的文章，分别从(cong)针对(dui)(dui)小鼠的双特异性抗体(ti)YM101单(dan)药的作(zuo)用机制(zhi)，以及联合治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)方向进行了(le)(le)研究(jiu)，揭示了(le)(le)YM101抑制(zhi)TGF-β和PD-L1的双通路(lu)协同机制(zhi)，以及YM101联合治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)对(dui)(dui)抑瘤(liu)效果的显著增强作(zuo)用，并进一步(bu)从(cong)针对(dui)(dui)人的双特异性抗体(ti)BiTP角度研究(jiu)了(le)(le)治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)TNBC的可能性，为TGF-β/PD-L1双特异性抗体(ti)临(lin)床方案的设计提供了(le)(le)坚实的理论基(ji)础。
双特异性抗体是当前新药研发的风口，国内外各大制药公司均在此领域重点布局。友芝友生物通过多年不懈努力，成功建立了具有国际自主知识产权的YBODY®和Check-BODY等双抗体研制技术平台。目前，友芝友生物已有四个抗肿瘤药物（M701，Y101D，Y150，M802）获得中美临床批件并在中国开展临床试验，其中基于Check-BODY平台构建的TGF-β/PD-L1双特异性抗体正在开展单药的I期临床实验，也于最近获得国家药品监督管理局（NMPA）关于开展联合化疗一线治疗胰腺癌的Ib/II期临床研究批准，将于近期开始招募受试者。
往期链接
临床试验许可 | PD-L1/TGF-β双特异性抗体（Y101D）联合用药一线治疗胰腺癌临床试验获得许可
J Hematol Oncol.(IF: 23.168):基于友芝友生物研发的双抗体YM101的联合免疫治疗方案取得科研新进展
J Hematol Oncol.：友芝友生物制药公司研发的基于PD-L1/TGF-β双特异抗体YM101的联合疗法抗肿瘤效果优异
