- 2022-10-11 08:09:00
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近日，《Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors》發表(biao)于《Journal of Hematology & Oncology》（中科(ke)院一區，IF: 23.168）期(qi)刊，此研究由(you)華中科(ke)技大學同(tong)濟醫學院附屬同(tong)濟醫院（以下簡稱(cheng)武(wu)漢(han)同(tong)濟醫院）腫瘤科(ke)吳孔明教授團(tuan)隊和武(wu)漢(han)友芝(zhi)友生(sheng)物制藥(yao)股份(fen)有限公司（以下簡稱(cheng)友芝(zhi)友生(sheng)物）周鵬飛博(bo)士團(tuan)隊共同(tong)合作(zuo)完成(cheng)。
以PD-1/PD-L1抗體為代表的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)檢查點(dian)阻(zu)斷藥物(wu)在多(duo)種(zhong)癌癥的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)中獲得驚奇的(de)(de)(de)(de)效(xiao)果，但(dan)總體有效(xiao)率不高是(shi)(shi)關鍵的(de)(de)(de)(de)缺陷，而腫(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)異質性(xing)和免(mian)疫(yi)(yi)微環境(jing)的(de)(de)(de)(de)多(duo)樣性(xing)是(shi)(shi)限制療(liao)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)主要的(de)(de)(de)(de)因(yin)素(su)。以PD-1/PD-L1抗體為基礎的(de)(de)(de)(de)聯(lian)合(he)方(fang)案有望解(jie)決單(dan)一(yi)靶(ba)點(dian)有效(xiao)率低，易產生耐藥性(xing)的(de)(de)(de)(de)缺點(dian)，是(shi)(shi)國際研(yan)究的(de)(de)(de)(de)前沿。友(you)芝友(you)生物(wu)和吳孔明教授課題(ti)組聯(lian)合(he)開發出(chu)抗鼠PD-L1和TGF-β雙特異抗體(YM101)，可同時阻(zu)斷PD-1/PD-L1和TGFR2/TGF-β信號(hao)通路，促(cu)進效(xiao)應(ying)T細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)活化，調節腫(zhong)(zhong)瘤(liu)微環境(jing)，逆轉(zhuan)免(mian)疫(yi)(yi)抑制和纖維化，在多(duo)種(zhong)小鼠荷瘤(liu)模(mo)型(xing)(xing)中表現出(chu)優于PD-L1單(dan)抗的(de)(de)(de)(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)效(xiao)果，但(dan)對(dui)低免(mian)疫(yi)(yi)原性(xing)的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)荒漠型(xing)(xing)（Immune-desert）小鼠腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)型(xing)(xing)中療(liao)效(xiao)有限。MSA-2是(shi)(shi)全球(qiu)首個口服的(de)(de)(de)(de)干擾素(su)基因(yin)刺(ci)激(ji)(ji)(ji)因(yin)子（STING）激(ji)(ji)(ji)動(dong)劑，STING 的(de)(de)(de)(de)下游通路可以促(cu)進 APC 細(xi)胞(bao)激(ji)(ji)(ji)活和細(xi)胞(bao)因(yin)子的(de)(de)(de)(de)釋(shi)放，從而促(cu)進T細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)啟動(dong)和募集，激(ji)(ji)(ji)活先天(tian)免(mian)疫(yi)(yi)系統。本研(yan)究發現YM101聯(lian)合(he)MSA-2治(zhi)療(liao)方(fang)案在免(mian)疫(yi)(yi)豁(huo)免(mian)型(xing)(xing)（Immune-excluded）和免(mian)疫(yi)(yi)荒漠型(xing)(xing)（Immune-desert）腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)型(xing)(xing)中均取得了優異的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)果。
圖1注：小鼠(shu)腫(zhong)瘤實驗(yan)示YM101聯合MSA-2治療方(fang)案(an)擁有更強的抗(kang)腫(zhong)瘤效應。
腫(zhong)瘤(liu)組織(zhi)的單(dan)細胞(bao)RNA測序分析結(jie)果表明YM101聯合MSA-2治療(liao)方案(an)顯著(zhu)地增強小鼠體內T，NK和(he)DC細胞(bao)等(deng)多(duo)種免疫(yi)(yi)細胞(bao)的抗腫(zhong)瘤(liu)免疫(yi)(yi)反應。
圖2注：單細(xi)胞組(zu)學(xue)數據顯示：聯合治療有(you)效的(de)重塑了腫瘤免疫微環(huan)境(jing)，增加了多種類型的(de)T細(xi)胞亞(ya)群的(de)豐度(du)。
此項研究進一步證實了YM101對TGF-β高(gao)表達(da)類型腫瘤的(de)(de)治(zhi)療(liao)效果(guo)，同時(shi)極(ji)大的(de)(de)拓(tuo)寬了YM101抗腫瘤譜(pu)。基于TGF-β/ PD-L1雙抗體的(de)(de)聯合療(liao)法(fa)也極(ji)有可能成為解(jie)(jie)決(jue)(jue)目(mu)前已有免(mian)疫治(zhi)療(liao)耐藥的(de)(de)全新解(jie)(jie)決(jue)(jue)方案，具有很大的(de)(de)臨床(chuang)意義和轉化價(jia)值。
迄今關于TGF-β/PD-L1雙(shuang)抗體我司(si)已發表(biao)了(le)3篇(pian)文(wen)章，分(fen)別從YM101單藥(yao)的(de)(de)作用(yong)機(ji)制，以及聯合治療方向進(jin)行了(le)研究(jiu)，揭示了(le)YM101抑制TGF-β和(he)PD-L1的(de)(de)雙(shuang)通路協同機(ji)制，并進(jin)一步揭示了(le)YM101聯合治療顯著(zhu)增強(qiang)抑瘤效果，為TGF-β/PD-L1雙(shuang)抗體臨床方案的(de)(de)設計提供了(le)堅(jian)實的(de)(de)理論基礎。
雙特異性抗體是(shi)當前新(xin)藥(yao)研(yan)發的風口，國內外各大(da)制藥(yao)公司均(jun)在此(ci)領(ling)域重(zhong)點布(bu)局。友(you)芝(zhi)友(you)生物(wu)通過多年的不(bu)懈(xie)努力，成功(gong)建(jian)立(li)了具有國際自主知識產(chan)權(quan)的YBODY®和CHECKBODY™雙抗體研(yan)制技術平(ping)(ping)臺。目前友(you)芝(zhi)友(you)生物(wu)已有四(si)個藥(yao)物(wu)（M802，M701，Y150，Y101D）獲得中(zhong)美臨(lin)床批件并開(kai)展(zhan)臨(lin)床試驗，其中(zhong)基于(yu)CHECKBODY™平(ping)(ping)臺構(gou)建(jian)的TGF-β/PD-L1雙抗體正在開(kai)展(zhan)I期臨(lin)床。
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