- 2022-12-12 08:00:00
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近日，《Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody promotes T cell infiltration and exhibits enhanced antitumor activity in triple-negative breast cancer》發表于《Journal for immunotherapy of cancer》（中科院一區，IF: 12.5）期刊，此研究由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科吳孔明教授團隊、浙江大學醫學院附屬第一醫院乳腺外科代志軍教授團隊和武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡稱友芝友生物）周鵬飛博士團隊共同合作完成。
三(san)陰(yin)(yin)性乳(ru)(ru)腺(xian)癌(TNBC)是(shi)乳(ru)(ru)腺(xian)癌中最(zui)難治的(de)(de)一種(zhong)(zhong)，指雌(ci)激(ji)素(su)受體(ER)、孕激(ji)素(su)受體(PR)和(he)人類(lei)表(biao)皮生(sheng)長因(yin)子受體2(HER2)都是(shi)陰(yin)(yin)性的(de)(de)乳(ru)(ru)腺(xian)癌亞(ya)型(xing)。TNBC約占所有乳(ru)(ru)腺(xian)癌病(bing)例的(de)(de)20%，具有侵(qin)襲性強、發病(bing)年齡早、易復發和(he)轉移等特點，預后極差，患(huan)者確診后的(de)(de)生(sheng)存期(qi)通(tong)常不(bu)(bu)超過(guo)20個月，5年生(sheng)存率不(bu)(bu)足(zu)15%。從免疫(yi)學的(de)(de)角度來看(kan)，乳(ru)(ru)腺(xian)癌也被認為是(shi)一種(zhong)(zhong)“冷(leng)”腫瘤(liu)，然(ran)(ran)而(er)，由于(yu)腫瘤(liu)浸潤淋巴細胞的(de)(de)數量較(jiao)多(duo)(duo)(更(geng)高的(de)(de)PD-L1表(biao)達；更(geng)高的(de)(de)腫瘤(liu)突變負荷)，TNBC已(yi)被證明是(shi)免疫(yi)治療(liao)策(ce)略的(de)(de)首選亞(ya)型(xing)。已(yi)有多(duo)(duo)個PD-1/PD-L1抑制(zhi)劑獲批用于(yu)治療(liao)TNBC，但這些治療(liao)的(de)(de)臨床響(xiang)應率依然(ran)(ran)不(bu)(bu)高（不(bu)(bu)超過(guo)20%），并且PD-L1單抗+化療(liao)并不(bu)(bu)能改善三(san)陰(yin)(yin)性晚期(qi)乳(ru)(ru)腺(xian)癌總生(sheng)存期(qi)（OS），導致療(liao)效不(bu)(bu)佳的(de)(de)原因(yin)主要是(shi)腫瘤(liu)中存在免疫(yi)抑制(zhi)因(yin)素(su)（如TGF-β）等。
友芝友生物基于Check-BODY平臺開發的四價對稱的靶向TGF-β和人PD-L1的雙特異性抗體（BiTP）對兩個靶點均表現出高結合親和力。體外實驗證實，BiTP有(you)(you)效阻斷(duan)了(le)(le)(le)TGF-β-Smad和(he)PD-L1-PD-1-NFAT信號(hao)傳(chuan)導。友芝(zhi)友生物構建了(le)(le)(le)兩(liang)種將鼠PD-L1替換為人(ren)PD-L1的(de)(de)(de)(de)小鼠三陰性(xing)乳腺癌腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)株，EMT-6-hPDL1和(he)4T1-hPDL1，并建立了(le)(le)(le)乳腺原位(wei)荷瘤(liu)小鼠模型。兩(liang)種動物模型藥(yao)效實驗表明，BiTP相對(dui)于抗(kang)PD-L1和(he)抗(kang)TGF-β單藥(yao)治療(liao)具(ju)有(you)(you)優(you)越的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)活(huo)性(xing)。在(zai)機制(zhi)上，BiTP減少了(le)(le)(le)膠(jiao)原蛋白(bai)沉積，增強了(le)(le)(le)CD8+ T細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)穿透力，并增加(jia)了(le)(le)(le)腫(zhong)瘤(liu)浸潤淋巴細(xi)胞(bao)。本研究發現(xian)，BiTP的(de)(de)(de)(de)這種改善了(le)(le)(le)腫(zhong)瘤(liu)微環境的(de)(de)(de)(de)作用提升了(le)(le)(le)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)活(huo)性(xing)，在(zai)TNBC中具(ju)有(you)(you)優(you)于單抗(kang)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)活(huo)性(xing)，表明BiTP是一種對(dui)于TNBC治療(liao)可(ke)能有(you)(you)前途的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物。
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圖注(zhu)：EMT-6-hPDL1和4T1-hPDL1腫瘤(liu)模型均顯示，相比PD-L1單(dan)抗(kang)(kang)和TGF-β單(dan)抗(kang)(kang)，TGF-β/ PD-L1雙特異性抗(kang)(kang)體BiTP具有(you)更好(hao)的(de)抑瘤(liu)藥效，并顯著(zhu)延長了小鼠的(de)存活時(shi)間，同時(shi)并未增加毒性。
此項研究證實了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體對TNBC的抑制效果，同時拓寬了TGF-β/ PD-L1雙特異性抗體抗腫瘤譜。基于該雙特異性抗體的免疫療法也極有可能成為治療TNBC的全新解決方案，具有很大的臨床意義和轉化價值。
迄今為止，友(you)芝友(you)生物(wu)已發(fa)表4篇關于TGF-β/PD-L1雙特(te)異(yi)性抗(kang)體的(de)(de)(de)文(wen)章，分別(bie)從針對小鼠的(de)(de)(de)雙特(te)異(yi)性抗(kang)體YM101單藥的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)機制，以及(ji)聯(lian)合(he)治(zhi)療方向進行了(le)(le)研究，揭示了(le)(le)YM101抑制TGF-β和PD-L1的(de)(de)(de)雙通路協同(tong)機制，以及(ji)YM101聯(lian)合(he)治(zhi)療對抑瘤(liu)效(xiao)果的(de)(de)(de)顯著增(zeng)強作(zuo)用(yong)，并進一步從針對人的(de)(de)(de)雙特(te)異(yi)性抗(kang)體BiTP角度研究了(le)(le)治(zhi)療TNBC的(de)(de)(de)可能性，為TGF-β/PD-L1雙特(te)異(yi)性抗(kang)體臨(lin)床方案(an)的(de)(de)(de)設計(ji)提供(gong)了(le)(le)堅實的(de)(de)(de)理論基(ji)礎(chu)。
雙特異性抗體是當前新藥研發的風口，國內外各大制藥公司均在此領域重點布局。友芝友生物通過多年不懈努力，成功建立了具有國際自主知識產權的YBODY®和Check-BODY等雙抗體研制技術平臺。目前，友芝友生物已有四個抗腫瘤藥物（M701，Y101D，Y150，M802）獲得中美臨床批件并在中國開展臨床試驗，其中基于Check-BODY平臺構建的TGF-β/PD-L1雙特異性抗體正在開展單藥的I期臨床實驗，也于最近獲得國家藥品監督管理局（NMPA）關于開展聯合化療一線治療胰腺癌的Ib/II期臨床研究批準，將于近期開始招募受試者。
往期鏈接
臨床試驗許可 | PD-L1/TGF-β雙特異性抗體（Y101D）聯合用藥一線治療胰腺癌臨床試驗獲得許可
J Hematol Oncol.(IF: 23.168):基于友芝友生物研發的雙抗體YM101的聯合免疫治療方案取得科研新進展
J Hematol Oncol.：友芝友生物制藥公司研發的基于PD-L1/TGF-β雙特異抗體YM101的聯合療法抗腫瘤效果優異
